癫痫手术后再发作的高危因素及其机制

癫痫为一慢性疾患，因此，评估癫痫外科手术治疗后可能带来的不可逆性影响的长期预后十分重要。手术后发作是否能缓解，无疑是评估手术疗效的重要参数，手术后是否必须继续服用抗癫痫药物(AEDs)、何时停药是医师和患者之间需要沟通并达成共识的问题。

一、手术后癫痫再发的频率和高危因素

既往的研究已经肯定了癫痫病灶切除后的短期(1-5年)疗效和安全性，在Engel等对纳入2250例手术患者的32项研究进行系统述评和Meta分析结果显示，颞叶前内侧切除手术后65%的患者无发作，21%改善，14%与手术前相比无改变。Edwards等对皮质发育畸形(MCD)引起的癫痫患者手术后随访1-7.9年，35例中17例(49%)手术后无发作或先兆，预后评估属Engel分类1级，并发现无发作更多出现于一侧MCD完全切除者。MRI检查呈一侧半球巨脑或双侧MCD改变者，往往提示手术后发作。

Arzimanoglou等对2个中心1972-1990年收治的20例Sturge-Weber综合征(SWS)表现为顽固性癫痫患者的手术标准和预后进行回顾性分析。入组患者的癫痫发病年龄为2个月-12岁，手术时年龄8个月-34岁。其中，行胼胝体切断术1例、半球切除5例、皮质切除14例，几乎全部患者手术均有效;13例手术后无发作，特别是既往有轻偏瘫、行半球切除的5例患儿手术后发作完全消失。由于额叶癫痫手术疗效相对欠佳，故Janszky等对61例接受术前评估和额叶切除患者的临床资料进行回顾性分析,试图找出可能预告手术疗效的因素。该组患者平均年龄为19.2岁，手术后随访0.5-5年;组织病理学分别为MCD(57.4%)、肿瘤(16.4%)和其他病变(26.2%)。将手术后无发作的30例与发作的31例患者进行比较,发现3项手术前变量和2项手术后变量，即广泛性痫性放电、广泛性慢波、使用颅内电极、MRI异常区域未完全切除和手术后痫性放电，与患者预后不良相关;与无发作结局相关的唯一术前因素是无泛化性脑电图征象。多变量分析表明，缺乏泛化的脑电图征象可作为预后的独立预告指标;体感先兆、继发全身性发作以及MRI无异常均是手术疗效差的另外的独立危险因素。研究者强调了脑电图对预测额叶癫痫手术疗效的价值,认为无广泛脑电图异常最具提示无发作。

Yoon等对1972-1992年行癫痫手术的175例患者术后第1年无发作，以后再发作的可能性和危险因素进行回顾性分析，所设定的预后指标包括复发风险、无发作者是否存在先兆和复发者的发作频率。平均随访8.4年，63%始终未复发，其手术后3、5及10年无发作率分别为(83±6)%、(72±7)%和(56±9)%。经校正手术年龄、手术前癫痫病程和切除部位等因素后，与颞叶内侧硬化或其他病变比较，无病理学异常与复发风险增加关联，风险比(HR)为2.38。在无发作患者中,手术前病程≥20年与手术后先兆风险增加关联(HR值3.55);复发患者每年发作≤1次;无病理学异常、较早期复发与手术后发作频率较高关联。该项研究表明，手术后第1年无发作的患者10年后仍无发作由63%减少至56%，但复发患者中半数最多每年发作1次;手术前病程长和未发现病理学异常预示有再发作的可能性。

Janszky等观察和分析了86例颞叶癫痫患者手术后6个月内仍有发作，以及至2年后的发作情况及预告因素，发现1/3的患者在手术后2～6月内仍有发作，2年后无发作。其结果认为，手术前MRI呈现异常改变、继发全身性发作等因素，与手术后继续发作相关;而手术后偶有发作、一侧局灶性颞叶棘波、手术前无继发全身性发作者，提示无发作预后。

Tonini等经Medline检索对1984-2001年发表的关于癫痫手术包含手术后发作结局评估的47篇文献共3511例(其中175例为儿童)患者进行Meta分析。该研究纳入标准是，每篇文献样本量不得少于30例、90%有MRI资料且手术后至少随访1年，MRI和病理学的主要异常表现为颞叶内侧硬化、肿瘤和MCD。分析结果表明，发热性发作、颞叶内侧硬化、肿瘤、异常MRI、脑电图和(或)MRI一致性、广泛手术切除的优势比(OR)分别为0.48、0.47、0.58、0.44、0.52和0.24，强烈预告手术后发作缓解(阳性预告);而手术后痫性放电(OR值2.41)、颅内电极监测(OR值2.72)则预告不良结局(阴性预告);神经元迁移缺陷(OR值1.51)、中枢神经系统感染(OR值1.37)、血管病变(OR值1.51)、发作间期棘波(OR值0.55)、切除侧别(OR值1.7)等因素并不影响手术后发作缓解的可能性。

Tellez-Zenteno等对自1991年以来Medline、IndexMedicus和Cochrane数据库收录的关于不同癫痫手术方式患者(7343例)长期预后(>5年)的76篇文献进行检索，并进行Meta分析。结果显示，这些研究缺乏随机性,仅有6篇文献设立对照组。将施行病灶切除者细分为颞叶手术(3895例)、颞叶-颞叶外组合手术(2334例)、额叶手术(486例)、颞叶外组合手术((169例)、半球切除(169侧)、顶叶手术(82例)及枕叶手术(35例)，其长期无发作分别占66%，59%，27%，34%，61%，46%和46%;非病灶切除组的无发作概率，在胼胝体切断术为35%、多处软脑膜下横纤维切断术(MST)为16%。对颞叶手术者的单因素分析显示，颞叶肿瘤手术后长期无发作率最高(76%)，而手术时年龄>50岁(41%)、1980年以前手术(54%)或随访超过10年(45%)者长期无发作率最低。颞叶切除手术时的年龄、随访时间和采用不同的预后分类系统(如Engel预后分类或其他分类方法)等因素与患者预后显著相关,手术后长期(≥5年)无发作率与短期(1-5年)对照研究报道的无发作率(63.2%)相似。对采用颞叶-颞叶外组合手术的患者进行单因素分析显示,无发作者的OR值在血管畸形、儿童、随访超过10年、1980年后手术的患者中显著增高;反之，在MCD者中则显著降低。儿童行半球切除手术后的无发作率可达70%-80%，即使手术后5年，无发作率亦仍可维持在60%左右。在线性回归分析模型中，仅手术年代(P=0.001)和预后分类方法(P=0.018)这2项影响因素具有重要预告意义，即早年的癫痫手术报道无发作率低;而采用Engel方法定义，无发作率较高。预后不良往往与致痫病灶不能完全切除有关，由于病灶靠近大脑的关键功能皮质区或在额叶病灶的范围过大，痫性放电易广泛迅速扩散。异质性可以解释预后的不同，如病因、致痫病灶和外科手术仅累及额叶和(或)邻近结构、手术切除是否完全。一项包括6个中心纳入211例患者的MST或MST联合皮质切除治疗癫痫的Meta分析结果显示，分别有62%-71%和68%-87%的患者发作减少>95%;但就远期疗效而言，在所有的外科治疗方法中，以MST后的无发作率最低(16%),胼胝体切断术也不令人满意(34%)。

多项研究业已表明，减少AED剂量和停止用药都与癫痫再发作有关。无论病因如何，临床医师和患者都应该清醒地意识到尽管手术后无发作状态可以维持多年，但依然有随着时间的延长其无发作率呈逐渐降低的趋势。癫痫再发作可以发生在药物减量的过程中，甚至在药物剂量无任何改变的情况下。Schiller等回顾性评估了1989-1993年难治性癫痫手术治疗患者停药后再发作的频率和危险因素,210例患者中84例术后完全停药，96例减少药物剂量和/或种类，30例药物无变化。结果显示，Kaplan-Meier生存评估手术后完全停药者第2年末和第5年末再发作率分别为14%和36%;减药者中47例达到单药治疗，13例出现再发作,无一例最终停药,Kaplan-Meier生存评估患者在最后一次药物减量后的第2年末和第5年末再发作率分别为9%和14%;治疗药物未变者在同样的观察期内再发作率分别为3%和7%;后2组比较，再发作率无统计学显著性。手术前MRI检查无异常者停药后较有局灶性病理改变者更易复发，但未获得统计学意义，而且手术后药物治疗无发作期持续的长短并不影响复发率。该项研究表明，手术中脑皮质电图、手术切除范围、手术后脑电图及无发作持续时间等并非停药后复发的预告因素。

在VanVeelen等观察的143例患者中，服用AED2年后减少剂量或停药后复发率为30%，然而继续服药仍有17%的复发率，总复发率达47%。近期研究亦证明这样一个事实,即手术后很快(指术后当年内)无发作的患者手术后10年复发率亦可达44%。而且，半数复发者是听从他们医师的意见减少服药剂量或者停止服药的，提示在临床实践中,医师们可能高估了手术的疗效。因此需要随机对照临床试验进一步确定手术疗效。

Schmidt等将手术后治愈定义为手术后停止服药无发作至少5年，特别观察了药物难治性颞叶癫痫手术后的治愈率。这项研究包含了1980年以来发表的13篇回顾性、5篇前瞻性非随机临床试验，共纳入1658例患者。结果表明，手术后5年内每4例成人中有1例、每3例儿童或青少年中有1例停止服药后无发作，治愈率达25%;手术后继续服药者中66%无发作;手术后停止服药已2年无发作，无发作状态可稳定达5年甚至15年。但是该项研究中有55%无致残性发作患者于手术后5年并未完全停止服药，因此不能够确定他们的实际治愈率，也未提供外科治愈的预告特征，仅显示儿童(治愈率31%，手术后继续服药控制率为73%)、成人海马硬化、典型或非典型性Ammon角硬化或肿瘤患者预后良好。颞叶前端切除术后5-10年或杏仁核-海马切除术后10年，34%-35%的患者完全无发作。

在另一项研究中，同一作者回顾性分析了6项临床试验结果,旨在了解有多少手术后无发作患者在有计划地停止服药后可能复发。结果显示,随访1～5年,成人平均复发率为33.8%;儿童为20%。随访1-3年复发增加，且多发生于停止服用AED的3年内;癫痫手术后转变为无发作的患者每3例中有1例停止服药后再发作。再发作不受手术后AED治疗时间长短的影响，手术后完全不发作1-2年后延迟停药似乎并未获得更多的益处，术后偶然发作或先兆并不排除最后成功停药的可能性。90%以上的再发作患者恢复既往的AED治疗能够控制发作。

在一项88例顽固性颞叶癫痫患者成功进行颞叶切除术后停止服用AED的回顾性分析表明，完全停止服用AED后的再发作其预后优于AED减少后出现的发作，更成功的停药出现在手术时年龄较小、病程较短的患者。Kim等认为，≥1年的无发作且无先兆是尝试停药的合理指征。上述研究结果为癫痫手术后的治疗决策提供了较为有价值的信息。

二、手术后再发作的机制

Dreeks等认为，癫痫手术是顽固性局灶性癫痈的常规治疗方法,切除后再发作与否取决于基础病理改变的类型和部位。虽然颞叶癫痫独立病灶者预后良好(60%-90%无发作),但其他脑组织区域的癫痫手术很少能达到这样高的成功率。手术失败者通常于手术后6-12个月再发作。这些手术后发作可被分为3种类型即习惯性发作、非习惯性发作和邻近发作，存在不同的病理机制。了解这些机制,无疑对选择手术后治疗方案具有重要指导意义。

1.习惯性发作：系指手术后发作症状与手术前相同，由于邻近先前致痫病灶周围的组织未能完全切除而成为新的致痫区域或成熟病灶，产生相同的临床发作。发作时的脑电图检查仍能显示与手术前相同的痫性起源,然而波形可有变化,可能因为手术后颅骨缺损以及切除了部分组织。习惯性发作可以发生于手术后即刻，亦可在手术后数月或数年内发生,通常出现于手术第1年内;但是，很少在长时间无发作(可能持续5-10年以上)后出现。手术后第1年内的习惯性发作更可能成为持久性或顽固性发作，第1年后甚至10余年后发生的习惯性发作则易于用药物控制,不成为耐药性癫痫。

1983年Rasmussen提出了“渐减”(runningdown)现象，用以解释习惯性发作的逐渐消失，由于手术切除了致痫区域的主要部分可能促进了癫痫的自然演化。后来，Salanova等发现，与手术后“渐减”现象的习惯性发作比较，无发作者的致痫区域更小。这些研究认为，可能残留的致痫区域痫性放电阈值较高，最终不足以引起持久性的临床发作，推测由于抑制性环路成熟或兴奋性连接被破坏所致。

2.非习惯性发作：某些患者手术后的发作症状不同于术前的习惯性发作而改变为一种新的临床类型，称为非习惯性发作。导致非习惯性发作的机制有:(1)持久性致痫灶和产生症状的功能脑区被切除，改变了痫性发作的症状。如右足阵挛性发作者在切除初级运动皮质(M1)足区后，继续有右上臂的阵挛性发作。(2)致痫灶或痫性发作扩散通路被选择性部分切除，从而改变了患者的临床表现。痫性放电可以通过不同的环路传播，这种机制也可解释手术后患者为何在停止服药后会发生先兆而不倾向发展为伴有运动症状或意识丧失的痫性发作。颞叶癫痫患者手术后尤其常见典型的腹部先兆，推测部分致痫灶未被切除仍构成痫性放电源，当扩散至岛叶时引起腹部先兆，但是这种痫性放电不至于引起自动症和意识丧失。同时，颞叶切除者继发性全身性发作相对增加，可能因为标准颞叶切除术通常并不切除杏仁-海马与脑桥-中脑的选择性联络脑区如岛叶和隔区，因此，在颞叶切除术后痫性放电优先通过这些结构导致相对更高比例的继发性泛化。(3)其他致痫灶在手术后暴露或成熟可能造成一种新的发作类型。界定致痫病灶的范围是一棘手的问题，其一，它比实际痫性放电的起始部位更为广泛;其二，致痫病灶的成熟需要一段时间才会引起发作,例如MCD虽然是先天性疾病,但在癫痫发生前10余年可呈静息状态。因此可以认为，手术后新的致痫灶形成可能反映了致痫焦点的成熟过程。手术疤痕也会成为新的致痫病灶而产生新的临床发作症状。

3.邻近发作：用于表示颞叶手术后(1-2周)立即出现的局灶性简单运动性发作,常不伴有意识丧失。20%-58%的患者经历过这种发作,可能由于手术刺激、水肿、出血或感染，也可能由于AED血浓度降低，在近期的研究中发现后者并不是发作的常见因素。邻近发作必须与手术后急性发作相区别，手术后急性发作系指术后第1周内所有类型的发作，发生率为20%-49%,与不良预后相关联，但并不排除以后转为无发作，33%-51%的患者仍可以成为无发作。一般而言，邻近发作危害性较小。据Malla等报告，手术后局灶性运动性发作先兆和全身强直-阵挛性发作者最终75%发作消失。然而，与习惯性发作相同的术后急性发作(46%-85%)预后不良。多数研究认为，手术后急性发作发生在第1周的前24h或第1周后期，最终结局无明显差别;仅有一项临床观察报道了仅1次发作或仅限于手术后第1天的发作较多次发作或第1周内后期的发作更可能成为无发作。

总之,大多数患者手术后无发作，或出现源于切除皮质周围的习惯性发作,后者甚至可发生在手术后10年,偶尔也观察刭发作次数逐渐减少，呈现“渐减”现象。手术后很少立即出现邻近发作，而且并不具有预后意义，然而多数手术后急性发作特别是早期习惯性发作与预后不良相关联。手术后孤立出现先兆症状或继发全身性发作较为常见,也可观察到非习惯性发作。因此,手术前全面搜集手术疗效相关性信息,仔细评估和研究每一例患者手术后再发作的高危因素和机制，继续和选择给予恰当的AED治疗显然不可忽视，无论是为了保证手术疗效还是为了帮助患者战胜疾病、重树自信方面，都具有重要意义。